Sensibilidade ao glúten na ausência de doença celíaca
Imran Aziz, Marios Hadjivassiliou, David S Sanders
Pacientes que apresentam sintomas relacionados ao glúten na ausência de marcadores da doença são um dilema diagnóstico para gastrenterologistas, clínicos gerais e nutricionistas.
A doença celíaca é um distúrbio inflamatório crônico do intestino delgado que afeta 1% da população.1 A condição pode ser definida como um estado de resposta imunológica intensificada ao glúten ingerido (de trigo, cevada e centeio) em indivíduos geneticamente suscetíveis.2 O padrão-ouro do diagnóstico da doença celíaca é a demonstração de atrofia de vilosidades em biópsias duodenais, com sorologia celíaca (anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase tecidual) tendo um papel de apoio.2,3 O pilar do tratamento da doença celíaca é a adesão vitalícia a uma rigorosa dieta livre de glúten, que leva a melhorias no desfecho clínico, no bem-estar psicológico e na qualidade de vida para a maioria dos pacientes.2
No entanto, o número de pacientes que consome uma dieta livre de glúten parece, em grande parte, fora de proporção em relação ao número projetado de pacientes com doença celíaca. Comerciantes estimam que 15-25% dos consumidores norte-americanos querem alimentos livres de glúten,4,5 embora dados recentemente publicados dos Estados Unidos e da Nova Zelândia sugiram que isso possa ser uma superestimativa.6,7 Não obstante, esse agora é um “grande negócio”, e a Reuters projeta um aumento nos lucros do mercado de alimentos livres de glúten nos Estados Unidos de US$1,31 bilhão (£0,8 bilhão) em 2011 para US$1,68 bilhão até 2015.8 Paralelamente, um crescente problema encontrado na prática clínica é o diagnóstico e o manejo de pacientes que reclamam de sintomas relacionados ao glúten na ausência de marcadores diagnósticos de doença celíaca, como sorologia celíaca negativa e biópsias duodenais normais. Esses pacientes representam um dilema diagnóstico para gastrenterologistas, clínicos gerais e nutricionistas e, no passado, foram descritos como pertencentes a uma “terra de ninguém” devido à incerteza do diagnóstico.9
Quais são as evidências da incerteza?
Uma pesquisa no PubMed (“coeliac disease”) produziu mais de 18.000 citações, com apenas 170 citações do PubMed a trabalhos sobre sensibilidade ao glúten na ausência de doença celíaca. Limitamos nossa busca a revisões sistemáticas, séries de casos, estudos de caso-controle e ensaios clínicos controlados randomizados realizados em adultos.
Sintomas relacionados ao glúten em pacientes sem doença celíaca
Existem dados observacionais de pacientes que relatam sintomas relacionados ao glúten, mas sem evidências de doença celíaca. Por exemplo, em uma série prospectiva de 94 adultos que relataram sintomas abdominais após a ingestão de cereal, 63% dos participantes do estudo não apresentavam doença celíaca ou alergia a cereais nos exames histológicos ou imunológicos.10 Apesar disso, esses indivíduos beneficiaram-se sintomaticamente de uma dieta livre de glúten, embora a dieta não tenha sido testada em um grupo separado de 30 controles. Historicamente, também tem sido observado que parece haver um aumento na prevalência de anticorpos antigliadina naqueles que reclamam de sintomas relacionados ao glúten (40%)10 e em pacientes com síndrome do intestino irritável (17%)11em comparação a controles saudáveis (12%),1 apesar da exclusão de doença celíaca através de biópsias duodenais normais e testes negativos para anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase tecidual.
Um grande estudo cruzado, duplo-cego e controlado por placebo demonstrou recentemente a existência de sensibilidade ao trigo em pacientes sem doença celíaca: 920 pacientes com sintomas de síndrome do intestino irritável foram submetidos a uma dieta de eliminação padrão de quatro semanas (trigo, leite de vaca, ovos, tomate, chocolate e qualquer outra hipersensibilidade alimentar conhecida) e então a um desafio cruzado com um período de washout de uma semana.12 Um terço dos pacientes (n=276) apresentou sensibilidade clínica e estatisticamente significativa ao trigo e não ao placebo, com piora da dor abdominal, distensão abdominal e consistência das fezes. As evidências, portanto, sugerem que, mesmo na ausência de doença celíaca, produtos à base de glúten podem induzir sintomas abdominais que se apresentam como síndrome do intestino irritável.
O reconhecimento de que as reações ao glúten não se limitam à doença celíaca levou ao desenvolvimento de um documento de consenso em 2012 entre um grupo de 15 especialistas internacionais. Sugeriu-se uma nova nomenclatura e classificação, com três condições induzidas pelo glúten – doença celíaca, alergia ao trigo e sensibilidade ao glúten não celíaca.13 A definição de doença celíaca é mencionada acima. A alergia ao trigo é definida como uma reação imunológica adversa às proteínas do trigo mediada por IgE – pode apresentar-se com sintomas respiratórios (“asma do padeiro” ou rinite, mais comum em adultos), alergia alimentar (sintomas gastrintestinais, urticária, angioedema ou dermatite atópica; principalmente em crianças) e urticária de contato. Os testes para alergia ao trigo incluem dosagem sérica de IgE ou testes cutâneos para o trigo. A sensibilidade ao glúten não celíaca é uma forma de intolerância ao glúten quando a doença celíaca e a alergia ao trigo foram excluídas.13
A prevalência de sensibilidade ao glúten não celíaca foi relatada em 6% com base na experiência da clínica Maryland (onde, entre 2004 e 2010, 5.896 pacientes consultaram, sendo que 347 atenderam aos critérios para sensibilidade ao glúten não celíaca).13 Contudo, a verdadeira prevalência na população geral é desconhecida. Além disso, não existem biomarcadores específicos para identificar a sensibilidade ao glúten não celíaca, e o desfecho a longo prazo para esses pacientes não é conhecido.
Sensibilidade ao glúten não celíaca é uma expressão genérica e pode incorporar uma grande variedade de possíveis aspectos clínicos.14 Dados da clínica Maryland (n=347)13 e uma avaliação de 78 pacientes italianos com sensibilidade ao glúten não celíaca15 mostram que os indivíduos podem associar a ingestão de glúten a sintomas intestinais como desconforto abdominal, distensão abdominal, dor e diarreia (também consistentes com a síndrome do intestino irritável) ou a uma variedade de sintomas extraintestinais, como dores de cabeça, “mente nebulosa”, depressão, fadiga, dores musculoesqueléticas e erupções cutâneas. Algumas investigações têm sugerido que, embora os pacientes com doença celíaca demonstrem uma resposta imune inata (inespecífica) e outra adaptativa (específica, mediada por células T e anticorpos) à exposição ao glúten, aqueles com sensibilidade ao glúten não celíaca parecem demonstrar apenas uma resposta inata.16,17 A tabela resume o espectro de distúrbios relacionados ao glúten.
Glúten versus outros componentes do trigo
Também há incerteza sobre se é a retirada do glúten especificamente que beneficia os pacientes, ou se outro componente do trigo é o culpado. A opinião de especialistas8,18 e um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com repetição do desafio,19 sugerem que os frutanos fermentáveis (carboidratos presentes no trigo) podem provocar sintomas gastrintestinais em pacientes com síndrome do intestino irritável. Assim, a retirada do glúten pode, inadvertidamente, estar reduzindo a ingestão de frutanos, que interagem com a microbiota intestinal, havendo produção de gases e fermentação.8,18,19 As evidências atuais que indicam a retirada de oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis (FODMAPs) fermentáveis para síndrome do intestino irritável podem sobrepor-se a uma dieta livre de glúten.20,21
Recentemente, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com repetição do desafio avaliou 34 pacientes com síndrome do intestino irritável nos quais a doença celíaca foi excluída e que haviam tido seus sintomas controlados com uma dieta livre de glúten. Em um período de seis semanas, um número significativamente maior do grupo exposto a produtos contendo glúten, mas especificamente preparados livres de FODMAPs (e, portanto, de frutanos) relatou uma deterioração clinicamente significativa dos sintomas, incluindo dor abdominal, distensão abdominal, satisfação com a consistência das fezes e cansaço.22 Os indivíduos não apresentaram evidências de inflamação ou danos intestinais ao serem desafiados com glúten e, assim, nenhuma pista sobre o mecanismo fisiopatológico envolvido foi obtida. Embora o número de participantes nesse estudo fosse pequeno, os resultados sugerem que o glúten propriamente pode induzir sintomas gastrintestinais em indivíduos com sensibilidade ao glúten não celíaca. Estudos multicêntricos maiores ajudariam a substanciar esses achados e talvez delinear melhor a sensibilidade dos pacientes ao glúten e aos frutanos.
No entanto, o número de pacientes que consome uma dieta livre de glúten parece, em grande parte, fora de proporção em relação ao número projetado de pacientes com doença celíaca. Comerciantes estimam que 15-25% dos consumidores norte-americanos querem alimentos livres de glúten,4,5 embora dados recentemente publicados dos Estados Unidos e da Nova Zelândia sugiram que isso possa ser uma superestimativa.6,7 Não obstante, esse agora é um “grande negócio”, e a Reuters projeta um aumento nos lucros do mercado de alimentos livres de glúten nos Estados Unidos de US$1,31 bilhão (£0,8 bilhão) em 2011 para US$1,68 bilhão até 2015.8 Paralelamente, um crescente problema encontrado na prática clínica é o diagnóstico e o manejo de pacientes que reclamam de sintomas relacionados ao glúten na ausência de marcadores diagnósticos de doença celíaca, como sorologia celíaca negativa e biópsias duodenais normais. Esses pacientes representam um dilema diagnóstico para gastrenterologistas, clínicos gerais e nutricionistas e, no passado, foram descritos como pertencentes a uma “terra de ninguém” devido à incerteza do diagnóstico.9
Quais são as evidências da incerteza?
Uma pesquisa no PubMed (“coeliac disease”) produziu mais de 18.000 citações, com apenas 170 citações do PubMed a trabalhos sobre sensibilidade ao glúten na ausência de doença celíaca. Limitamos nossa busca a revisões sistemáticas, séries de casos, estudos de caso-controle e ensaios clínicos controlados randomizados realizados em adultos.
Sintomas relacionados ao glúten em pacientes sem doença celíaca
Existem dados observacionais de pacientes que relatam sintomas relacionados ao glúten, mas sem evidências de doença celíaca. Por exemplo, em uma série prospectiva de 94 adultos que relataram sintomas abdominais após a ingestão de cereal, 63% dos participantes do estudo não apresentavam doença celíaca ou alergia a cereais nos exames histológicos ou imunológicos.10 Apesar disso, esses indivíduos beneficiaram-se sintomaticamente de uma dieta livre de glúten, embora a dieta não tenha sido testada em um grupo separado de 30 controles. Historicamente, também tem sido observado que parece haver um aumento na prevalência de anticorpos antigliadina naqueles que reclamam de sintomas relacionados ao glúten (40%)10 e em pacientes com síndrome do intestino irritável (17%)11em comparação a controles saudáveis (12%),1 apesar da exclusão de doença celíaca através de biópsias duodenais normais e testes negativos para anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase tecidual.
Um grande estudo cruzado, duplo-cego e controlado por placebo demonstrou recentemente a existência de sensibilidade ao trigo em pacientes sem doença celíaca: 920 pacientes com sintomas de síndrome do intestino irritável foram submetidos a uma dieta de eliminação padrão de quatro semanas (trigo, leite de vaca, ovos, tomate, chocolate e qualquer outra hipersensibilidade alimentar conhecida) e então a um desafio cruzado com um período de washout de uma semana.12 Um terço dos pacientes (n=276) apresentou sensibilidade clínica e estatisticamente significativa ao trigo e não ao placebo, com piora da dor abdominal, distensão abdominal e consistência das fezes. As evidências, portanto, sugerem que, mesmo na ausência de doença celíaca, produtos à base de glúten podem induzir sintomas abdominais que se apresentam como síndrome do intestino irritável.
O reconhecimento de que as reações ao glúten não se limitam à doença celíaca levou ao desenvolvimento de um documento de consenso em 2012 entre um grupo de 15 especialistas internacionais. Sugeriu-se uma nova nomenclatura e classificação, com três condições induzidas pelo glúten – doença celíaca, alergia ao trigo e sensibilidade ao glúten não celíaca.13 A definição de doença celíaca é mencionada acima. A alergia ao trigo é definida como uma reação imunológica adversa às proteínas do trigo mediada por IgE – pode apresentar-se com sintomas respiratórios (“asma do padeiro” ou rinite, mais comum em adultos), alergia alimentar (sintomas gastrintestinais, urticária, angioedema ou dermatite atópica; principalmente em crianças) e urticária de contato. Os testes para alergia ao trigo incluem dosagem sérica de IgE ou testes cutâneos para o trigo. A sensibilidade ao glúten não celíaca é uma forma de intolerância ao glúten quando a doença celíaca e a alergia ao trigo foram excluídas.13
A prevalência de sensibilidade ao glúten não celíaca foi relatada em 6% com base na experiência da clínica Maryland (onde, entre 2004 e 2010, 5.896 pacientes consultaram, sendo que 347 atenderam aos critérios para sensibilidade ao glúten não celíaca).13 Contudo, a verdadeira prevalência na população geral é desconhecida. Além disso, não existem biomarcadores específicos para identificar a sensibilidade ao glúten não celíaca, e o desfecho a longo prazo para esses pacientes não é conhecido.
Sensibilidade ao glúten não celíaca é uma expressão genérica e pode incorporar uma grande variedade de possíveis aspectos clínicos.14 Dados da clínica Maryland (n=347)13 e uma avaliação de 78 pacientes italianos com sensibilidade ao glúten não celíaca15 mostram que os indivíduos podem associar a ingestão de glúten a sintomas intestinais como desconforto abdominal, distensão abdominal, dor e diarreia (também consistentes com a síndrome do intestino irritável) ou a uma variedade de sintomas extraintestinais, como dores de cabeça, “mente nebulosa”, depressão, fadiga, dores musculoesqueléticas e erupções cutâneas. Algumas investigações têm sugerido que, embora os pacientes com doença celíaca demonstrem uma resposta imune inata (inespecífica) e outra adaptativa (específica, mediada por células T e anticorpos) à exposição ao glúten, aqueles com sensibilidade ao glúten não celíaca parecem demonstrar apenas uma resposta inata.16,17 A tabela resume o espectro de distúrbios relacionados ao glúten.
Glúten versus outros componentes do trigo
Também há incerteza sobre se é a retirada do glúten especificamente que beneficia os pacientes, ou se outro componente do trigo é o culpado. A opinião de especialistas8,18 e um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com repetição do desafio,19 sugerem que os frutanos fermentáveis (carboidratos presentes no trigo) podem provocar sintomas gastrintestinais em pacientes com síndrome do intestino irritável. Assim, a retirada do glúten pode, inadvertidamente, estar reduzindo a ingestão de frutanos, que interagem com a microbiota intestinal, havendo produção de gases e fermentação.8,18,19 As evidências atuais que indicam a retirada de oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis (FODMAPs) fermentáveis para síndrome do intestino irritável podem sobrepor-se a uma dieta livre de glúten.20,21
Recentemente, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com repetição do desafio avaliou 34 pacientes com síndrome do intestino irritável nos quais a doença celíaca foi excluída e que haviam tido seus sintomas controlados com uma dieta livre de glúten. Em um período de seis semanas, um número significativamente maior do grupo exposto a produtos contendo glúten, mas especificamente preparados livres de FODMAPs (e, portanto, de frutanos) relatou uma deterioração clinicamente significativa dos sintomas, incluindo dor abdominal, distensão abdominal, satisfação com a consistência das fezes e cansaço.22 Os indivíduos não apresentaram evidências de inflamação ou danos intestinais ao serem desafiados com glúten e, assim, nenhuma pista sobre o mecanismo fisiopatológico envolvido foi obtida. Embora o número de participantes nesse estudo fosse pequeno, os resultados sugerem que o glúten propriamente pode induzir sintomas gastrintestinais em indivíduos com sensibilidade ao glúten não celíaca. Estudos multicêntricos maiores ajudariam a substanciar esses achados e talvez delinear melhor a sensibilidade dos pacientes ao glúten e aos frutanos.
| RECOMENDAÇÕES PARA PESQUISAS FUTURAS • Prevalência na população e história natural dos distúrbios relacionados ao glúten. • Identificação de biomarcadores sorológicos da sensibilidade ao glúten não celíaca. • Comparação de sintomas e qualidade de vida entre pacientes com doença celíaca e pacientes com sensibilidade ao glúten não celíaca. • Complicações de longo prazo associadas à sensibilidade ao glúten não celíaca que sejam comparáveis à doença celíaca. |
As pesquisas em andamento fornecerão evidências relevantes?
Uma busca no metaRegister of Controlled Trials (www.controlled-trials.com/mrct/) e no banco de dados ClinicalTrials.gov dos Estados Unidos (www.clinicaltrials.gov/) encontrou um estudo relevante – um ensaio clínico multicêntrico que está recrutando voluntários sensíveis ao glúten sem doença celíaca. Os pacientes receberão uma dieta livre de glúten por duas semanas e então serão randomizados (duplo-cego) a uma dieta por duas semanas com glúten ou placebo, seguida por uma dieta livre de glúten por mais duas semanas. Os desfechos primários são os escores de sintomas globais, enquanto os desfechos secundários são os possíveis marcadores que possam diferenciar a sensibilidade ao glúten não celíaca da doença celíaca (sorológicos, função de barreira do intestino, imunológicos e expressão de proteínas constitutivas de junções oclusivas). As recomendações para pesquisas futuras estão relacionadas no quadro ao lado.
O que devemos fazer à luz da incerteza?
Com o aumento do consumo mundial da “dieta mediterrânea”, os médicos estão cada vez mais expostos a pacientes com distúrbios relacionados ao glúten. Para pacientes que relatam intolerância ao trigo ou sensibilidade ao glúten, exclua doença celíaca (com anticorpos antiendomísio e/ou antitransglutaminase tecidual e biópsias duodenais em uma dieta contendo glúten) e alergia ao trigo (dosagem sérica de IgE ou teste cutâneo para trigo). Os pacientes com resultados negativos devem ser diagnosticados com sensibilidade ao glúten não celíaca. Eles se beneficiam sintomaticamente com uma dieta livre de glúten, mas devem ser informados de que a sensibilidade ao glúten não celíaca é uma entidade clínica reconhecida há pouco tempo, cujo curso natural e cuja fisiopatologia ainda não são totalmente compreendidos.
- Imran Aziz,1 Marios Hadjivassiliou,2 David S Sanders1
1 Departamento de Gastrenterologia, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield S10 2JF, Reino Unido
2 Departamento de Neurologia, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield
Correspondência para: Aziz imran.aziz@sth.nhs.uk
Colaboradores: todos os autores redigiram o texto e aprovaram a versão final. DSS é o avalista do artigo.
Conflitos de interesse: todos os autores preencheram o formulário unificado de conflitos de interesse emwww.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponível após solicitação do autor correspondente) e declaram que: não receberam nenhum apoio financeiro para o trabalho submetido; DSS recebeu uma bolsa de estudos de Dr. Schär (um fabricante de alimentos livre de glúten) para realizar pesquisas sobre a sensibilidade ao glúten; os autores não mantêm outras relações ou exercem atividade que possam ter influenciado o trabalho submetido.
Procedência: contribuição espontânea.
Revisão por pares: externa.
2 Departamento de Neurologia, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield
Correspondência para: Aziz imran.aziz@sth.nhs.uk
Colaboradores: todos os autores redigiram o texto e aprovaram a versão final. DSS é o avalista do artigo.
Conflitos de interesse: todos os autores preencheram o formulário unificado de conflitos de interesse emwww.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponível após solicitação do autor correspondente) e declaram que: não receberam nenhum apoio financeiro para o trabalho submetido; DSS recebeu uma bolsa de estudos de Dr. Schär (um fabricante de alimentos livre de glúten) para realizar pesquisas sobre a sensibilidade ao glúten; os autores não mantêm outras relações ou exercem atividade que possam ter influenciado o trabalho submetido.
Procedência: contribuição espontânea.
Revisão por pares: externa.
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