segunda-feira, 5 de novembro de 2012

DC e Doenças Hepáticas

Alterações hepáticas na doença celíaca
Rita Franca 1
Daniel R. Diniz-Santos 1
Daniel Simões May 2
Thais Lima Saback 2
Luciana Rodrigues Silva 3
Resumo
O envolvimento do fígado tem sido freqüentemente descrito em pacientes celíacos. Condições como hipertransaminasemia, que retorna a valores normais após a dieta isenta de glúten, doenças hepáticas de origem auto-imune e outras doenças crônicas do fígado, sobretudo a hepatite crônica pelo vírus C, estão associadas com a doença celíaca. O objetivo deste  artigo é discutir as relações recentemente evidenciadas na literatura entre essa enteropatia glúten-sensível e os tipos de alterações hepáticas.

Palavras-chave: Doença celíaca, hepatite auto-imune, hipertransaminasemia .
Doutorando. Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde. Faculdade de Medicina - UFBA. Salvador - BA
Acadêmico. Curso de Graduação em Medicina. Faculdade de Medicina - UFBA. Salvador - BA
Professora Titular de Pediatria. Chefe do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica - Faculdade de Medicina - UFBA. Salvador - BA
Correspondência para / Correspondence to:
Rita Franca.
Rua Macapá 461/701 - Ondina.
40.170 -150 Salvador – Bahia - Brasil.
Tel: (71) 3237-1472
Fax: (71) 3331-4669
INTRODUÇÃO
Um grande número de pacientes adultos e crianças com Doença Celíaca (DC) apresenta alterações hepáticas. O envolvimento do fígado em pacientes celíacos pode ser demonstrado de várias formas; pode haver hipertransaminasemia, que retorna, a valores normais após a dieta isenta de glúten, alterações que configuram uma doença hepática de origem auto-imune, bem como associação com outras doenças crônicas do fígado. Este estudo faz uma revisão dos aspectos descritos até o momento e da patogênese nesses tipos de envolvimento do fígado que podem ocorrer na DC. Em 1990, a partir da revisão dos critérios diagnósticos atualizados para Doença celíaca, estabelecidos pela ESPGAN (Sociedade Européia de Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição), adotou-se uma abordagem prática e sistematizada para o diagnóstico da doença celíaca. São considerados indispensáveis para o diagnóstico da DC os achados de alterações características na mucosa intestinal em, no mínimo, um espécime de biópsia, achados esses que devem estar associados à presença de marcadores sorológicos positivos, havendo, na evolução do paciente, remissão clínica dos sintomas e negativação da sorologia, quando instituída a dieta isenta de glúten.
A Doença Celíaca apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas, o que torna o seu diagnóstico um desafio em muitas situações. As formas clássicas, consideradas estágios avançados dessa condição, são cada vez mais raras na Europa, tendo sido demonstrado, nos estudos de “screening” populacional, que amaioria dos indivíduos portadores dessa patologia apresenta sintomas sutis e inespecíficos. Grandes avanços com os estudos populacionais e com o desenvolvimento dos marcadores sorológicos, tais como os anticorpos antiendomísio, antigliadina e transglutaminase, permitiram a triagem e o diagnóstico precoce dessa enteropatia conseqüente à exposição ao glúten, muito embora a confirmação desse diagnóstico ainda necessite dos achados histológicos característicos da biópsia do intestino. Nas formas potenciais e iniciais da doença, os indivíduos podem apresentar marcadores sorológicos compatíveis com a patologia, porém sem alterações na mucosa intestinal na vigência de consumo do glúten, o que, no futuro evolui para o desenvolvimento das alterações histológicas compatíveis com a doença.  O estudo realizado por Sbarbati e colaboradoresem 2003 vem a confirmar essa possibilidade: quando eles estudaram esses pacientes potenciais, evidenciaram a possibilidade de detectar alterações mínimas da DC na mucosa intestinal por
microscopia eletrônica, não são observadas à luz do microscópio convencional.
O panorama epidemiológico da DC mudou de modo significativo através dos estudos populacionais, ao se demonstrar que a doença celíaca representa uma condição de elevada freqüência4,5, sendo cada vez mais importante identificar os pacientes com manifestações iniciais ou aqueles assintomáticos. A DC deve ser investigada em familiares de portadores dessa condição, em pacientes hepatopatas e diabéticos, naqueles com anemia não responsiva ao ferro, em pacientes com alterações do esmalte dentário e naqueles com manifestações psiquiátricas.
  Apenas 10% a 20% dos pacientes apresentam a doença clínica com sintomas clássicos, e a maioria apresenta a doença silenciosa ou oligossintomática. Desde 1980, a maior preocupação tem sido o risco potencial descrito para malignidade nos pacientes com DC, principalmente o Linfoma de Hodgkin. Vários estudos recentes, feitos com populações mais numerosas, têm demonstrado que o risco de desenvolver doenças malignas passa a ser igual ao da população geral após a introdução da dieta isenta de glúten. Considerando o impacto significativo dessa dieta em termos de custo e de qualidade de vida, tem sido argumentado por alguns autores que pacientes assintomáticos com Doença Celíaca devem ser tratados. Uma grande variedade de lesões hepáticas, particularmente do tipo inflamatória, tem sido descrita em pacientes com Doença Celíaca. Mais raramente, outras lesões do fígado, como esteatose, cirrose e carcinoma hepatocelular, foram descritas em biópsias hepáticas de crianças e adultos com DC, à época do diagnóstico. As possibilidades de envolvimento hepático na doença celíaca são apresentadas a seguir.

Hipertransaminasemia
O comprometimento reversível do fígado e de gravidade variável é bem conhecido em adultos e crianças durante a fase ativa da Doença Celíaca. Um distúrbio moderado da função hepática, caracterizado por elevação de aminotransferases (aspartato aminotransferase- AST e alanina aminotransferase-ALT) com bilirrubinas e gamaglutamiltransferase normais, foi observado em 42% dos adultos e 54% das crianças.  Um estudo realizado em crianças demonstrou que a lesão hepática ocorre não somente com a intolerância ao glúten, mas também com intolerância a outras proteínas alimentares, especialmente quando há lesões moderadas ou graves da mucosa intestinal. Esses achados favorecem a hipótese de que a lesão hepática, na Doença Celíaca, está associada com a lesão da mucosa intestinal e pode ser causada não somente por reações imunes, mas também por substâncias tóxicas endógenas ou exógenas, absorvidas pelo intestino. É possível, também, que a lesão hepática ocorra secundariamente à desnutrição geral ou específica.  Essa situação tem levado alguns autores a estudar a possibilidade de tratamento que envolve o restabelecimento
da mucosa intestinal, a fim de melhorar as alterações hepáticas.  Na maioria dos pacientes, as enzimas hepáticas normalizam dentro de 12 meses de exclusão do glúten na dieta; a persistência desses níveis de aminotransferases alterados, após a introdução da dieta específica, necessitam, contudo, de investigação, devido à presença de lesões hepáticas relacionadas a infecções virais ou doença auto-imune sistêmica. Nos casos que se tem realizado a biópsia hepática, as alterações histológicas são leves e inespecíficas, com hiperplasia das células de Kupffer, infiltrado de células mononucleares, esteatose e fibrose discreta.

Doença hepática auto-imune
Em adultos, recentemente, foi descrita uma prevalência elevada da Doença Celíaca associada às doenças auto-imunes dos ductos biliares, como a cirrose biliar primária, colangite auto-imune e colangite esclerosante primária. A prevalência de cirrose biliar primária varia de 0,17% a 3% em pacientes celíacos, e entre 2% e 7% dos pacientes com DC podem ser afetados por cirrose biliar primária. Em crianças, casos esporádicos de Hepatite auto-imune ou de colangite esclerosante têm sido descritos em associação com essa doença.
A associação entre Cirrose Biliar Primária e DC foi inicialmente descrita por Logan e colaboradores em 4 pacientes. Eles enfatizaram a importância de se reconhecer que essas duas afecções podem ocorrer simultaneamente e que a perda ponderal, nesses pacientes, pode não ser por esteatorréia secundária à redução da secreção de ácidos biliares, e sim pela enteropatia
glúten-sensível. 19 Existe uma relação entre Doença Celíaca e os genes de histocompatibilidade, especialmente os fenótipos HLA B8, HLA DR3, HLA DR7 e DQW2. Numerosas doenças têm sido descritas em associação com DC, e a maioria delas é de origem auto-imune, associadas com alguns haplótipos dessa enteropatia. 20 A Hepatite auto-imune (HAI) e a Doença Celíaca com freqüência compartilham haplótipos HLA semelhantes (HLA DR3-DQ2 ou DR4-DQ8). A HAI parece ser um fator de risco para o desenvolvimento de DC e vice-versa.  A prevalência de DC em pacientes com HAI varia de 4% no tipo 1 a 8% no tipo 2.  Volta e colaboradores estudaram 181 pacientes adultos e pediátricos com hepatite auto-imune e encontraram oito pacientes (4%) com anticorpo antiendomísio positivo do tipo IgA. Cinco desses pacientes apresentaram biópsia de duodeno com atrofia vilositária subtotal, e três deles sem apresentar sintomas
gastrointestinais. 22 Em outro estudo, realizado com 96 crianças portadoras Hepatite auto-imune do King’s College, em Londres, a prevalência de Doença Celíaca foi significativamente elevada de 3,4%. 23 Arvola e colaboradores, em 2002, descreveram o caso de uma menina de 11 anos com DC, tireotoxicose e Hepatite auto-imune, apresentando vários familiares afetados com doença auto-imune ou DC.24 Magiore e Caprai7, em um estudo de revisão sobre a relação das doenças hepáticas e a doença celíaca, conclui que:
·Todos os tipos de doenças auto-imunes podem estar associados com a DC, e a HAI foi a mais freqüentemente encontrada.
· Todos os subtipos de HAI podem estar associados com a DC Tipo I, Tipo II, Tipo III, mesmo a forma sem marcadores imunológicos.
· A deficiência completa de IgA e a presença de infiltrado eosinofílico no trato portal são características dos pacientes com HAI e DC.
· A re-introdução do glúten na dieta pode associar-se com a recaída das alterações hepáticas em pacientes sem imunossupressão.  Embora ainda não esteja estabelecido o impacto da dieta isenta de glúten nas crianças portadoras de HAI e DC, já foi descrito que a dieta pode reverter a insuficiência hepática de adultos em vários tipos de doença crônica do fígado. Tal impacto é difícil de ser avaliado, pois geralmente a terapia imunossupressora é iniciada concomitantemente com a dieta isenta de glúten.  Na Itália, um estudo realizado por Ventura, Maggazu e Greco em 909 crianças com DC demonstrou uma prevalência elevada, 1,1% de casos com hepatite auto-imune, principalmente naquelas crianças com mais de 3 anos à época do diagnóstico, e concluiu que o desenvolvimento dessas doenças auto-imunes em pacientes celíacos está relacionada com o tempo de exposição ao glúten. Esses dados sugerem que o “screening” para Doença Celíaca deve ser realizado em pacientes com hepatite crônica atípica, em que se suspeita da origem auto-imune.  A doença celíaca pode ser silenciosa e somente ser reconhecida após o diagnóstico de hepatite auto-imune.

Associação com doenças infecciosas

Acredita-se que vírus ou outros agentes infecciosos possam ativar reações imunológicas e desencadear o fenômeno da autoimunidade. Suspeita-se que a infecção crônica pelo virús C da hepatite desencadeie uma resposta celular inflamatória específica ao HLA-DQ2  ligado à DC e outras doenças auto-imunes. Em 2001, Fine e colaboradores29 demonstraram que a freqüência de Doença Celíaca na forma sub-clínica era maior nos pacientes com hepatite crônica pelo vírus C (1,2%), quando comparados com outros portadores de hepatopatias não auto-imunes (0%) e com indivíduos sadios (0,4%); interessante foi o fato
de que o único paciente do grupo controle com DC, durante a avaliação posterior, foi diagnosticado como portador da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC). Além disso, a associação entre a infecção crônica pelo VHC e outras doenças auto-imunes extra-hepáticas, como crioglobulinemia, liquen plano, tireoidite autoimune, Síndrome de Sjögren, entre outras, já foi estabelecida. Mais recentemente, Durante-Mangoni e colaboradores  publicaram um trabalho que novamente identificou uma freqüência de 1,3% de pacientes com DC assintomática entre os portadores de infecção crônica pelo VHC e de 0,4% nos controles sadios. Além disso, esse estudo demonstrou um papel importante na ativação da DC durante o tratamento com interferon, no qual sete pacientes tiveram o diagnóstico de DC, sendo que seis deles já tinham o diagnóstico antes de iniciar o tratamento, embora fossem assintomáticos. A presença de diarréia, anemia e perda de peso induzidas pelo tratamento com interferon-alfa está significativamente associada com a presença de anticorpo antitransglutaminase positivo antes do tratamento.
Assim, todos os pacientes que desenvolvem sintomas sugestivos de DC devem realizar sistematicamente a pesquisa desse anticorpo. Naqueles em que o diagnostico for confirmado, o início da dieta isenta de glúten pode retardar ou evitar a descontinuação do tratamento, fato que parece interferir na resposta virológica sustentada. Muitos, ainda, são os estudos necessários para aprofundar o conhecimento sobre a doença celíaca e suas relações com as manifestações extra-intestinais, sobretudo as manifestações hepáticas. O conhecimento das doenças auto-imunes seguramente ampliará as possibilidades de tratamento e prevenção dessas condições, tais como a doença celíaca, hepatite auto-imune, cirrose biliar primária, diabetes mellitus, tireoidite, que podem representar um grande leque de manifestações que talvez sejam desencadeados precocemente na vida, através de alimentos que lesam a mucosa intestinal.