segunda-feira, 9 de outubro de 2017

A ciência pode melhorar o diagnóstico de doença celíaca para quem tem sorologia negativa?



Por Jefferson Adams
Celiac.com 27/09/2017 

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati




Pacientes com sinais clínicos, genéticos e histológicos de doença celíaca, mas sem marcadores sorológicos (antigliadina deaminada, antitransglutaminase e antiendomísio negativos), apresentam um desafio quando se trata de fazer um diagnóstico. Se o paciente não possui anticorpos elevados , quais sinais os médicos buscam? Qual é a melhor maneira de avaliar a história natural do paciente e a resposta a uma dieta sem glúten?
Uma equipe de pesquisadores recentemente definiu um perfil específico e avaliou a história natural e a resposta a uma dieta sem glúten de pacientes com doença celíaca soronegativa .
A equipe de pesquisa incluiu Maria Pina Dore; Giovanni Mario Pes; Ivana Dettori; Vincenzo Villanacci; Alessandra Manca e Giuseppe Realdi. Eles são afiliados de diversas formas à Seção de Medicina Interna, Departamento de Medicina Clínica e Experimental, Universidade de Sassari, Sassari, Itália, com o Baylor College of Medicine, Michael E. DeBakey VAMC, Houston, TX, EUA, a Seção de Patologia , Departamento de Medicina Molecular e Translacional, Spedali Civili e Universidade de Brescia, Brescia, Itália, e com a Seção de Patologia, Departamento de Medicina Clínica e Experimental, Universidade de Sassari, em Sassari, Itália.

Pacientes com dano da mucosa duodenal

Os estádios Marsh I, II e III, haplótipo HLA DQ2 / DQ8 e características clínicas sugestivas de doença celíaca, mas com sorologia celíaca negativa , foram definidos como pacientes celíacos soronegativos.
A equipe excluiu outras causas comuns de dano da mucosa duodenal. Eles compararam HLA -DR e DQ genótipo / haplotipo entre todos os estágios Marsh de pacientes com doença celíaca soronegativa e soropositiva. Em seguida, avaliaram características clínicas, testes de laboratório e achados histológicos após uma dieta sem glúten e um re-desafio de glúten. O grupo forneceu à equipe um longo período de acompanhamento para coletar dados.
Os pesquisadores inscreveram um total de 48 pacientes que preencheram critérios diagnósticos ao longo de um período de 4 anos. Pacientes com doença celíaca soronegativa e soropositiva apresentaram fenótipo clínico semelhante e freqüências HLA-DR e DQ. No entanto, o estágio Marsh I foi observado em 42% dos pacientes soronegativos (42% vs 22%; p <0,05).
Após um teste de dieta sem glúten de 1 ano, os sintomas clínicos, características histológicas e testes laboratoriais melhoraram em 40 pacientes e pioraram naqueles que sofreram um desafio de glúten de 6 meses. Cinco pacientes com doença celíaca soronegativa (25%) experimentaram a ocorrência de doenças autoimunes durante um seguimento médio de cerca de 11 anos.
Os pacientes com doença celíaca soronegativa não mostraram perfil específico, mas verificaram benefícios de uma dieta sem glúten semelhante a pacientes soropositivos. Na ausência de marcadores sorológicos mais sensíveis, o diagnóstico de doença celíaca soronegativa continua a ser um processo confuso.

Discussão

Na prática clínica, Doença Celíaca (DC) com marcadores sorológicos negativos é um problema para o médico e o paciente. Em primeiro lugar, diferenciar a DC soronegativa e outras causas de lesão da mucosa duodenal  necessitam de um amplo trabalho; em segundo lugar, o tratamento e o seguimento dos pacientes com DC soronegativa apresentam um dilema clínico.
Ao longo de um período de 4 anos, entre os pacientes com sintomas gastrointestinais observados em nosso centro de referência de assistência terciária, um diagnóstico definitivo de DC soronegativa foi estabelecido em 48 pacientes. Um achado interessante em nossa coorte foi o alto número de pacientes que melhoraram seus sintomas após um período de Dieta Isenta de Glúten (DIG) e, mais importante, a recuperação da mucosa intestinal observada na maioria dos pacientes observadas nas biópsias duodenais.

Notavelmente, pacientes com DC soronegativa com estigmas de ma-absorção experimentaram a normalização dos parâmetros laboratoriais, especialmente os níveis séricos de hemoglobina e folato, de acordo com a restauração das vilosidades intestinais após a DIG. Essas descobertas apoiam nossa escolha inicial para recomendar um teste com DIG em pacientes com DC soronegativa, embora o benefício de uma DIG ao longo da vida, para prevenir doenças autoimunes, geralmente associadoa à DC, não seja tão óbvio de acordo com nossos achados. Na verdade, em nossos pacientes com DC soronegativa seguido por vários meses (133 - 11 anos), a ocorrência de doenças autoimunes foi observada em 25% que seguiram uma DIG.
Contudo, no momento, não temos uma explicação do porquê dos marcadores sorológicos serem negativos nesses pacientes. Normalmente, transglutaminase e antiendomísio são altamente sensíveis e específicos para DC, enquanto que o teste de anticorpos anti-gliadina não é.  Alguns autores explicam a soronegatividade como a incapacidade da passagem do antitransglutaminase na corrente sanguínea.  Por exemplo, em crianças com DC soronegativas com estágio  de Marsh I, Tosco et al  encontraram depósitos de TTG ligados com IgA na mucosa duodenal por imunofluorescência. Um estudo adicional observou uma melhora clínica após uma DIG em pacientes com maior presença de linfócitos intaepiteliais na mucosa duodenal e em dez deles depósitos de imunocomplexos.
O teste de antigliadina deaminada mais recente também é altamente sensível e específico para DC e demonstrou detectar pacientes que foram soronegativos por teste TTG;  no entanto, no momento da inscrição dos pacientes, esse exame ainda não estava disponivel. Além disso, foi relatado que os marcadores de DC podem ser negativos na presença de atrofia parcial das vilosidades, como noa DC subclínica ou silenciosa. Isso poderia justificar marcadores de DC negativos nos 20 pacientes com dano de mucosa intestinal leve (Marsh I), mas é inexplicável para os 28 pacientes com Marsh II e III. Podemos também cautelosamente supor que, em pacientes com DC soronegativa, os autoanticorpos podem ter desaparecido na idade adulta, de maneira semelhante a outras doenças autoimunes, como diabetes tipo 1.  Uma questão adicional pode ser que, até 2012, a droga antihipertensiva olmesartan não tinha sido reconhecida como um fator potencial de atrofia grave das vilosidades;  no entanto, em nossa coorte de pacientes jovens, a hipertensão não foi registrada entre as comorbidades, exceto para uma mulher de 47 anos que tomou enalapril.
A existência de DC soronegativa foi relatada anteriormente em vários estudos, embora sua prevalência ainda seja uma questão de debate e a informação disponível sobre o fenótipo clínico deste subconjunto de pacientes com DC seja atualmente discordante. Por exemplo, Rostami et al relataram alta prevalência de DC soronegativa em 1999. Neste estudo, os pacientes apresentaram alterações intestinais leves e sintomas gastrointestinais moderados. Abrams e colegas relataram uma prevalência de pacientes negativos para todos os testes sorológicos relacionados a DC em 15% de seus pacientes com atrofia de vilosidade. A descoberta mais marcante de seu estudo foi que as características clínicas e doenças associadas em pacientes com DC soronegativa eram semelhantes às que apresentavam DC soropositiva e melhoravam após um DIG.  Em contraste, em um estudo mais recente de pacientes adultos com DC soronegativa, com base em testes TTG, Antigliadina deaminada e EMA negativos, testes genéticos positivos e achados histológicos consistentes com um diagnóstico de DC, apenas 2 pacientes de 8 apresentaram uma melhora inicial dos sintomas após uma DIG.
Em nosso estudo, a maioria dos pacientes soronegativos experimentou uma redução dos sintomas com a DIG. O efeito duradouro da DIG observado em nossa coorte em sintomas gastrointestinais tende a excluir um mero efeito placebo.  Em pacientes com má absorção, é necessária biópsia duodenal para analisar a mucosa intestinal para a atrofia das vilosidades. Embora a má absorção não tenha sido detectada nos 100% dos nossos pacientes com CDC soronegativa, todos apresentaram algum grau de lesão duodenal na mucosa e, mais importante, a melhora dos sintomas foi associada à normalização da mucosa duodenal.
Em geral, as diferenças no fenótipo clínico e genótipos entre pacientes com DC soronegativa e soropositiva foram mínimas, insuficientes para desenhar um perfil específico. No entanto, a frequência da homozigose DRB1*02, que implica um processo autoimune subjacente mais grave, foi significativamente reduzida em pacientes soronegativos, uma possível indicação de que os pacientes com DC soronegativa têm um perfil genético relativamente mais suave.
Existem limitações do nosso estudo. Em primeiro lugar, o longo período de acompanhamento e os procedimentos invasivos nas diferentes etapas do estudo determinaram um alto número de abandono da pesquisa. Além disso, os pacientes foram vistos por diferentes médicos ao longo de um período de seguimento de 13 anos e algumas faltas de dados não podem ser descartadas. Finalmente, um teste de desafio de glúten foi recusado por vários pacientes e para aqueles que concordaram, não fomos capazes de garantir uma introdução adequada de glúten por dia.

Conclusões

Nosso estudo identificou um subgrupo de pacientes com características clínicas e genéticas associadas a lesões histológicas peculiares de DC e sorologia negativa, que se beneficiam de uma DIG. Não conseguimos rastrear um fenótipo e / ou genótipo específico em nossa coorte de pacientes com DC soronegativa em comparação com pacientes com DC soropositiva. À espera de marcadores sorológicos mais sensíveis, a biópsia do intestino delgado continua a ser o "padrão-ouro" para o diagnóstico de  doença celíaca em pacientes com má absorção e sintomas abdominais inexplicados. Uma rigorosa Dieta isenta de Glúten ao longo da vida parece ser o tratamento mais razoável para esses pacientes.

www.dietasemgluten.blogspot.com

Fontes:
Clinical and Genetic Profile of Patients With Seronegative Coeliac Disease
The Natural History and Response to Gluten-free Diet
Maria Pina Dore; Giovanni Mario Pes; Ivana Dettori; Vincenzo Villanacci; Alessandra Manca; Giuseppe Realdi
DISCLOSURES BMJ Open Gastro. 2017;4(1):e000159

BMJ Open Gastro. 2017; 4 (1): e000159
https://www.celiac.com/articles/24894/1/Can-Science-Take-the-Guesswork-Out-of-Diagnosing-Seronegative-Celiac-Disease/Page1.html